Mild hyperhomocysteinemia: risk factor or just risk predictor for cardiovascular diseases?

Elevated plasma levels of homocysteine (hyperhomocysteinemia) are increasingly recognized as a potential risk for atherothrombotic vascular diseases by numerous epidemiological and clinical studies. There are increasing experimental data that indicate mechanisms by which homocysteine may alter the vasculature in a way that predisposes to atherosclerotic vascular disease. A key event in the vascular pathobiology of hyperhomocysteinemia seems to involve the induction of endothelial dysfunction due to a reduction of the endogenous antiatherothrombotic molecular nitric oxide. Elevated homocysteine levels can be efficiently and safely reduced in most of hyperhomocysteinemic patients by supplementation of folic acid and cobalamin. This reduction is associated with an improvement in endothelial function and other surrogate markers of atherothrombosis, like carotid plaque area and the rate of abnormal stress electrocardiograms. Whether or not this translates into clinical benefits, is still under investigation. The first clinical study on homocysteine-lowering vitamin supplementation in patients that had undergone coronary intervention showed a benefitial effect on the rate on restenosis and the need for revascularization which translated into a reduction of major coronary events. In contrast, in three larger scaled secondary intervention trials in patients with stable coronary disease or post non-disabling stroke, vitamin supplementation had no effect on future vascular events although baseline homocysteine levels were significantly associated with a worse prognosis. Until the results of more clinical trials are available, the clinical relevant question whether or not homocysteine is just a risk predictor or a modifiable risk factor can not definitely be answered.

Erhöhte Plasmakonzentrationen von Homocystein (Hyperhomocysteinämie) werden zunehmend als potentieller Risikofaktor für atherothrombotische Gefäßerkrankungen in epidemiologischen und klinischen Studien erkannt. Experimentelle Daten zeigen zunehmend Mechanismen auf, über die Homocystein das Gefäßsystem in einer Art beeinflusst, die die Entstehung und Progression atherothrombotischer Erkrankungen fördert. Eine Schlüsselrolle in der vaskulären Pathobiologie der Hyperhomocysteinämie spielt die Induktion einer endothelialen Dysfunktion aufgrund einer Verringerung des endogenen antiatherogenen Signalmoleküls Stickstoffmonooxid. Erhöhte Homocysteinkonzentrationen können bei den meisten Patienten effizient und sicher durch eine Supplementation mit Folsäure und Vitamin B₁₂ reduziert werden. Diese Reduktion geht einher mit einer Verbesserung der endothelialen Funktion und anderer Surrogatmarker der Atherothrombose, wie carotideale Plaquefläche oder die Rate abnormer Belastungs-EKGs. Ob sich dies jedoch in einem klinischen Nutzen niederschlägt, ist Gegenstand derzeitiger Untersuchungen. Die erste klinische Studie zur Homocystein-senkenden Vitamin-Supplementation bei Patienten nach koronarer Revaskularisation zeigte einen günstigen Effekt auf die Restenoserate und die Notwendigkeit erneuter Revaskularisationen, sowie auf die Verringerung koronarer Ereignisse. Im Gegensatz hierzu konnten drei größere sekundäre Präventionsstudien bei Patienten mit stabiler koronarer Herzerkrankung oder nach Schlaganfall keinen positiven Effekt auf die Rate zukünftiger Ereignisse zeigen. Höhere Ausgangs-Homocystein-Konzentrationen waren jedoch auch in diesen Studien mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Bis die Ergebnisse von weiteren klinischen Studien verfügbar sind, kann also die klinisch wichtige Frage, ob Homocystein nur ein Risikoprädiktor oder ein modifizierbarer Risikofaktor ist, noch nicht endgültig beantwortet werden.