Gene therapy for therapeutic angiogenesis in peripheral arterial disease - a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials

Background: Beyond pharmacological, endovascular and surgical treatment strategies for peripheral arterial disease (PAD), therapeutic angiogenesis has been advocated to relieve symptoms and support limb salvage, in particular in patients with critical limb ischemia. We aimed to systematically review randomized controlled trials (RCTs) of gene therapy in PAD. Patients and methods: A systematic search of electronic databases was performed to identify RCTs studying local administration of pro-angiogenic growth factors (VEGF, FGF, HGF, Del-1, HIF-1alpha) using plasmid or viral gene transfer by intra-arterial or intra-muscular injections. Outcomes of interest comprised all-cause mortality, amputations, ulcer healing, walking distance and ankle-brachial index. If feasible, standard meta-analysis should be performed with subgroup analysis for claudicants and patients with critical limb ischemia (CLI). Results: The systematic search yielded 12 RCTs for analysis from 1163 citations. In total, 1494 patients (29 % females) were included with the majority suffering from CLI (64 %). Various endpoints were improved by single studies, but none by a majority of studies. Meta-analysis showed neither a significant benefit nor harm for gene therapy when synthesizing data for all-cause mortality (OR 0.88, 95 % CI 0.62 - 1.26) amputations (OR 0.64, 95 % CI 0.31 - 1.31) or ulcer healing (OR 1.79, 95 % CI 0.8 - 4.01). No differences were seen between patients with intermittent claudication or CLI. Conclusions: Despite promising results in single studies, no clear benefit could be identified for gene therapy in PAD patients, irrespective of disease severity.

Hintergrund: Neben pharmakologischen, endovaskulären und chirurgischen Behandlungsmöglichkeiten wurde auch die therapeutische Angiogenese als eine neue Therapieoption für Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (PAVK), insbesondere mit kritischer Extremitätenischämie, postuliert. Ziel dieser Arbeit ist es, einen systematischen Review von randomisierten, kontrollierten Studien zur Gentherapie mit Wachstumsfaktoren bei PAVK durchzuführen. Patienten und Methoden: Es erfolgte eine systematische Suche in elektronischen Datenbanken, um randomisierte Studien zu identifizieren, bei denen Wachstumsfaktoren (VEGF, FGF, HGF, Del-1, HIF-1alpha) mit Hilfe von Plasmid- oder viralen Transfer durch intraarterielle oder intramuskuläre Injektionen verabreicht wurden. Die folgenden Studienendpunkte wurden erfaßt: Gesamt-Mortalität, Amputationen, Abheilung von Ulzera, Gehstrecke und Knöchel-Arm-Index. Wenn möglich, war die Durchführung einer Meta-analyse geplant. Eine Subgruppen-Analyse wurde prädefiniert für Patienten mit Claudicatio intermittens sowie kritischer Extremitätenischämie. Ergebnisse: Die systematische Suche ergab 12 passende Originalarbeiten von ursprünglich 1163 Referenzen. Insgesamt wurden 1494 Patienten (29 % Frauen) eingeschlossen. Die Mehrheit litt unter kritischer Extremitätenischämie (64 %). Zwar konnten verschiedene Endpunkte in einzelnen Arbeiten verbessert werden, doch nie in der Mehrheit der Studien. In der Meta-analyse zeigte sicher weder ein signifikanter Nutzen noch Schaden durch eine pro-angiogenetische Gentherapie für die folgenden Endpunkte: Gesamt-Mortalität (OR 0.88, 95 % CI 0.62 - 1.26), Amputationen (OR 0.64, 95 % CI 0.31 - 1.31) und Abheilung von Ulcera (OR 1.79, 95 % CI 0.8 - 4.01). Kein Unterschied wurde zwischen Patienten mit Claudicatio intermittens beziehungsweise kritischer Extremitätenischämie beobachtet. Schlussfolgerungen: Trotz vielversprechender Ergebnisse in einzelnen Studien, konnte insgesamt kein eindeutiger Nutzen einer Gentherapie mit Wachstumsfaktoren bei PAVK festgestellt werden. Dies war auch unabhängig vom Stadium der Erkrankung.