Therapeutic arteriogenesis in peripheral arterial disease: combining intervention and passive training

The prevalence of peripheral arterial disease (PAD) is on the rise in an aging population, significantly affecting quality of life, morbidity and mortality. Besides medical treatment and surgical or interventional revascularization, supervised exercise programs are a primary treatment modality for PAD. Training may significantly increase pain-free walking time (+ 180 %) while avoiding the associated complications of (repeated) invasive revascularization. Training effects rely on an improvement of risk factor management, muscle function, economy of movement, hemorheology, vascular growth and collateral vessel growth. Exercise training upregulates pulsatile fluid shear stress on the vascular endothelium, prompting an improvement of endothelial function (eNOS, NO) and an outgrowth of preexistent collaterals (arteriogenesis) to functional conductance arteries outside the ischemic area at risk. However, the necessary intense minimum training intervals compromise patient compliance, and the impaired functional status of many PAD patients limits active exercise training. Strategies are necessary to a) increase training compliance, b) make the benefits of exercise training available to patients unable to exercise actively and c) therapeutically enhance the adaptive growth of biological bypasses (arteriogenesis). A modified form of “passive exercise training” derived from enhanced external counterpulsation (low-pressure ECP) which was originally developed for the therapy of heart failure, may prove to be an option for this group of patients. Therefore, this review article suggests a tailored combination therapy, consisting of a facilitating revascularization procedure to restore arterial inflow, succeeded by supervised exercise training, which has yielded promising therapeutic results in clinical trials. Further studies, using appropriate imaging methods and controls, are under way to (a) establish the efficacy of low-pressure EECP in PAD patients and (b) to directly correlate training-induced improvements of collateral flow to the functional improvements seen with exercise training.

Der aktuelle demographische Wandel führt zu einer steten Zunahme der Prävalenz der peripheren arteriellen Verschlußkrankheit (pAVK), die Lebensqualität, Morbidität und Mortalität signifikant beeinflußt. Neben der konservativen Therapie und interventionellen oder chirurgischen Revaskularisationsmassnahmen kommt kontrollierten Trainingsprogrammen eine tragende Rolle in der Therapie der pAVK zu. Training kann die schmerzfreie Gehzeit signifikant erhöhen (+ 180 %), wobei die assoziierten Komplikationen (wiederholter) invasiver Revaskularisation vermieden werden. Trainigseffekte basieren auf einer günstigen Beeinflussung der Risikofaktoren, verbesserten Muskelfunktion, optimierten Bewegungsabläufen, einer verbesserten Hämorheologie sowie dem Wachstum versorgender Kollateralgefäße. Training induziert u.a. eine Erhöhung der pulsatilen Schubspannung am Gefäßendothel, welche eine Verbesserung der endothelialen Funktion (eNOS, NO) und die Proliferation präexistenter Kollateralgefäße zu funktionellen Konduktanzarterien (Arteriogenese) außerhalb des ischämischen Areals zur Folge hat. Die notwendigen minimalen Trainingseinheiten sind jedoch intensiv und langwierig, was die Compliance im klinischen Alltag einschränkt. Weiterhin sind viele pAVK-Patienten aufgrund ihrer eingeschränkten Belastbarkeit nicht zur Teilnahme an ärztlich supervidierten Trainingsprogrammen in der Lage. Daher sind Strategien notwendig, um a) die Trainingscompliance zu erhöhen, b) Patienten zu erreichen, die nicht aktiv trainieren können und c) das adaptive Wachstum biologischer Bypässe therapeutisch zu unterstützen. Eine modifizierte Form des ursprünglich für die Therapie der Herzinsuffizienz entwickelten externen Gegenpulsation (low-pressure ECP) könnte hier zu einer zunkuntsweisende Option im Sinne eines «passiven Trainings» werden. Daher schlagen wir in der vorliegenden Übersichtsarbeit eine individualisierte Kombinationstherapie vor, bestehend aus einer invasiven Wiederherstellung des arteriellen Blutflusses in die betroffene Extremität mit folgendem kontrollierten Trainingsprogramm, die vielversprechende Ergebnisse in Studien gezeigt hat. Weitere Untersuchungen laufen derzeit, um unter Verwendung geeigneter bildgebender Verfahren und Kontrollgruppen (a) die Wirksamkeit der low-pressure ECP bei pAVK festzustellen und (b) die Verbesserung des Kollateralflusses mit den nachweisbaren trainingsinduzierten Funktionsverbesserungen zu korrelieren.