Pharmakogenetik – Wege zu einer individualisierten Therapie?

Dieser Artikel soll eine allgemeine Einführung in das Forschungsgebiet der Pharmakogenetik geben und dessen Möglichkeiten und Grenzen aufzeigen. Die Pharmakogenetik ist eine Subdisziplin der Genetik, deren Ziel es ist, die genetischen Variabilitäten zwischen Patienten zu untersuchen, welche die Wirksamkeit einer Arzneistofftherapie beeinflussen oder eine Vorhersage über die Wahrscheinlichkeit relevanter Nebenwirkungen erlauben. Es ist allgemein bekannt, dass eine medikamentöse Therapie gelegentlich unbefriedigend wirkt. Einige Patienten sprechen nur teilweise auf eine Therapie an, bei anderen bleibt die erwünschte Wirkung völlig aus und Dritte vertragen die Therapie schlecht. Die Ursachen für die unterschiedlichen Wirkungen eines Arzneistoffes im Organismus können auf Faktoren wie Absorption, Metabolisierung, Ausscheidung und/oder Interaktion mit dem Zielort zurückzuführen sein. In den letzten Jahren häuften sich die Erkenntnisse über genetische Variabilitäten solcher Faktoren und deren Einfluss auf die Medikamentenwirkung. Es wurden zahlreiche neue genetische Polymorphismen wie beispielsweise bei den beta2-Adrenorezeptoren und bei den Cytochromen bestimmt, die eine erhöhte oder verminderte Therapiewirkung verursachen. Auch wurden Polymorphismen beim Tumor-Necrosis-factor a entdeckt, die bei der HIV-Behandlung mit Abacavir eine Voraussage über das Auftreten gravierender Nebenwirkungen (Hypersensibilität: Fieber, Exantheme, gastrointestinale Symptome) erlauben. Pharmakogenetische Tests bieten diese zusätzlichen genetischen Informationen über Polymorphismen und wecken die Hoffnung auf eine zukünftige individualisierte Pharmakotherapie. Doch spielen bei der Wirksamkeit einer Therapie neben den genetischen Faktoren auch umweltbedingte Faktoren eine Rolle. Obwohl also aufgrund der bisherigen Erkenntnisse die Pharmakogenetik ein grosses Potential darstellt, wird der wahre Wert dieser interessanten neuen Technologien der Pharmakogenetik erst in umfangreichen und gut konzipierten klinischen Studien aufgezeigt werden können.

This article provides a general introduction into the field of pharmacogenetics and discusses its opportunities and limits. Pharmacogenetic research explores genetic variability between patients to explain observed differences in effectiveness of a drug therapy or adverse event profiles. Sometimes drug therapy is unfavourable: Patients may respond only partially to a drug therapy, do not respond at all, or suffer from serious adverse events. The reasons for the varying effectiveness of a drug therapy are due to factors like absorption, metabolism, elimination and target interaction. Recent research has led to a better understanding of the molecular genetic mechanisms behind those factors. Numerous new polymorphisms have been described, for example for the beta2-adrenergic receptor or the cytochrome which can either improve or reduce the response to drug therapy. Two polymorphisms for the tumour necrosis factor a have shown to be associated with an increased risk of serious adverse events (hypersensibility: fever, rash, gastrointestinal symptoms) if treated with abacavir (HIV-treatment). Pharmacogenetic tests provide information about certain polymorphisms and raise the hope for an individualised pharmacotherapy. Yet, not only genetic but also environmental factors influence the effectiveness of a therapy. Even though results from research implies that pharmacogenetics has a great potential to maximize the effectiveness of pharmacotherapy and to reduce the incidence of drug-related adverse events, extensive clinical research both on effectiveness and costs is required to assess the true benefits of these exciting new technologies.

Ce travail est une présentation générale du domaine de la recherche en pharmacogénétique ainsi que des possibilités et des limites de celle-ci. La pharmacogénétique est une sous-discipline de la génétique dont le but est d'étudier les variabilités génétiques entre les patients qui peuvent influencer l'efficacité d'un traitement médicamenteux ou qui permettent de prévoir la probabilité d'effets secondaires importants. Il est bien connu qu'un traitement médicamenteux peut parfois agir de façon insatisfaisante. Certains patients ne répondent que partiellement à un traitement, d'autres n'ont pas le résultat escompté et d'autres ne supportent que mal le traitement. Ces effets différents d'un médicament sur l'organisme peuvent être dus à des facteurs tels que l'absorption, la métabolisation, l'élimination et / ou des interactions avec l'organe-cible. Ces dernières années se sont accumulées des connaissances sur les variabilités génétiques de tels facteurs et de leurs influences sur l'effet des médicaments. De nombreux nouveaux polymorphismes génétiques ont été isolés comme par exemple dans les adrénorécepteurs beta2-adrénergiques et les cytochromes qui provoquent des réponses augmentées ou diminuées des médicaments. Des polymorphismes du tumor-necrosis factor ont également été découverts et permettent lors du traitement de l'HIV par l'abacavir de prédire l'apparition d'effets secondaires graves (hypersensibilité, fièvre, exanthème, symptômes gastrointestinaux). Des tests pharmacogénétiques permettent d'obtenir ces informations supplémentaires sur les polymorphismes, ce qui laisse espérer une pharmacothérapie individualisée pour l'avenir. Cependant, à coté de ces facteurs génétiques, des facteurs environnementaux jouent un rôle dans l'efficacité d'un traitement. Bien que, sur la base des résultats actuels, la pharmacogénétique ait un grand potentiel, la valeur réelle de ces nouvelles technologies de la pharmacogénétique ne pourra être démontrée que par de grandes études cliniques bien conçues